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TLS è un protocollo generale, e potrebbe essere impiegato con qualunque applicazione che usa TCP (TLS non può essere utilizzato sopra UDP). Sono state standardizzate molte porte per l'uso di vari protocolli applicativi al di sopra di TLS32, tra cui HTTP (443), SMTP (465), NNTP (563), FTP (989 e 990), TELNET (992), IMAP4 (993), IRC (994) e POP3 (995). L'uso più tipico di TLS è comunque legato ad HTTP33, nella trasmissione sicura di pagine web e di dati via browser (un caso molto frequente è quello della trasmissione del numero di carta credito in applicazioni di commercio elettronico). In questi ambiti, vista la scarsa diffusione dei certificati, viene in genere utilizzato con l'autenticazione del solo server.